诸葛亮随军回到刘备处；十一月，曹操大军在赤壁遭遇孙刘联军火攻，曹操军遭受了非常大的损失，而此时曹操军又爆发瘟疫，曹操不得已引军北还。
赤壁之战后，刘备于建安十三年十二月平定荆南四郡，任命诸葛亮为军师郎将，住于临烝，督令零陵、桂阳、长沙三郡，负责调整赋税，充实军资。
建安十六年（公元211年），益州牧刘璋派法正、孟达请刘备助攻张鲁。诸葛亮便与关羽、张飞、赵云等镇守荆州。至次年十二月，刘备与刘璋决裂，还攻成都。诸葛亮便与张飞、赵云等入蜀助阵，留关羽负责荆州防务，分兵平定各郡县，与刘备一起围成都。至建安十九年，刘璋投降，刘备入主益州。
自此，每当刘备出兵征伐，诸葛亮便负责镇守成都，为刘备足食足兵，如汉之战，诸葛亮替刘备提供资援。从此诸葛治蜀，为蜀汉建国立国而鞠躬尽瘁。
章武二年（公元222年）八月，刘备在东征夺取荆州的途被打败，撤退至永安，诸葛亮大叹：“可惜法正故去，否则必能阻止陛下东征之举。”至章武三年（公元223年）二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说：“你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成大事。如果嗣子（刘禅）可以辅助，便辅助他；如果他没有才干，你可以自行取度。”诸葛亮涕泣地说：“臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止！”刘备又要刘禅视诸葛亮为父。
延至四月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。不久，再领益州牧，政事的大小事务，刘禅都依赖于诸葛亮，由诸葛亮决定。本来南地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。
建兴三年（公元225年）春天，诸葛亮率军南征，临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具，曲盖一个，前后羽葆鼓吹各一部，虎贲六十人。后诸葛亮深入不毛之地讨伐雍闿、孟获，诸葛亮采取参军马谡的建议，以攻心为主，先打败雍闿军，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事。蜀汉在南安定并获得大量的资源，并且组建了无当飞军这支劲旅。经过长期积累，有了北伐的基础。
建兴六年（公元228年）春，诸葛亮事先扬言走斜谷道取郿，让赵云、邓芝设疑兵吸引曹真重兵，自己率大军攻祁山。陇右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，关震响。魏明帝西镇长安，命张郃率领步骑五万人前往，大破马谡于街亭。而同时赵云寡不敌众，失利于箕谷。诸葛亮乃拔西县千余家返回汉。第一次北伐失败。
同年冬，诸葛亮趁魏兵东下，关虚弱，趁机北伐，出兵散关围陈仓，为魏将郝昭所拒，诸葛亮劝降不成，而又粮草不继，不得已退还汉。魏将王双来追，被斩。
建兴七年（公元229年）春，诸葛亮遣陈式攻武都、阴平二郡。雍州刺史郭淮引兵救之，诸葛引兵亮出至建威，郭淮退败，遂得二郡。
建兴八年（公元230年）秋，魏军三路进攻汉，司马懿走西城，张郃走子午谷，曹真走斜谷。诸葛亮驻军于城固、赤坂。时大雨三十余天，魏军撤退。同年，诸葛亮使魏延、吴懿西入羌，大破魏后将军费曜、雍州刺史郭淮于阳溪。
建兴九年（公元231年）二月，诸葛亮率大军攻祁山，始以木牛运。时曹真病重，司马懿都督关诸将出拒。诸葛亮割麦于邽。司马懿追亮至卤城，掘营自守，有“畏蜀如畏虎”之讥。
同年五月，诸葛亮使魏延、高翔、吴班大破司马懿，汉军获甲首三千级，玄铠五千领，角弩三千一百张，于是司马懿退还保营，坚守不战。
六月，李严因运粮不济呼诸葛亮还师。张郃追亮退兵至木门，箭身亡——此为二出祁山。
建兴十二年（公元234年）二月，诸葛亮率大军出斜谷道，据五丈原，屯田于渭滨，与司马懿决战於渭南，并约吴国共同发兵。期间诸葛亮既屡屡遣使者下战书，又致巾帼妇人之饰，以激怒司马懿，但司马懿忍辱据守不出，并以“千里请战”的妙计平息将怒。
司马懿曾向蜀汉使者询问诸葛亮的睡眠、饮食和办事多少，不打听军事情况，使者答道：“诸葛公早起晚睡，凡是二十杖以 的责罚，都亲自披阅；所吃的饭食不到几升。”司马懿告诉人说：“诸葛孔明进食少而事务烦，他还能活多久呢！”
诸葛亮乃分兵屯田，在魏国境内与魏国百姓共同种粮自给自足，打算长期驻扎下去，但诸葛亮却因过于操劳而病重。
刘禅派遣尚书仆射李福前来问候，同时询问国家大事。李福来到，诸葛亮谈话完毕，辞别而去，几天之后又回来。诸葛亮说：“我知道您返回来的意图，近来虽然整天谈话，有些事还没有交待，又来听取决定了。你所要问的事蒋琬适合。”李福道歉说：“日前确实不曾询问，如您面年这后，谁可以担负重任，所