建安二十四年六月，刘备继取汉后，派孟达、刘封攻占汉郡东部的房陵、庸等地，势力有所扩展。七月，孙权欲攻合肥，魏军大部调动到淮南防备吴军。镇守荆州的蜀前将军关羽，抓住战机，留南郡太守糜芳守江陵，将军傅士仁守公安，自率主力北攻荆襄。
当时，征南将军曹仁驻扎在樊城，将军吕常驻扎襄阳，左将军于禁及立义将军庞德驻扎在樊城北。徐晃驻扎在宛城，协助曹仁征讨关羽。八月，大雨，汉水暴涨，于禁七军均被水淹，在关羽水军猛攻下，于禁被迫投降，庞德力战被俘杀。关羽乘胜围攻樊城，并以一部兵力包围襄阳。此际，魏荆州刺史胡修、南乡太守傅方，均降于关羽，陆浑人孙狼等，亦杀官起兵，响应关羽，关羽声势一时“威震华夏”。
曹操认为汉献帝在许都，与贼临近，一度准备迁都，因丞相司马懿及曹椽蒋济劝谏而停止。曹操采纳了司马懿利用矛盾破坏孙、刘联盟，以坐收渔翁之利的策略，派使者去见孙权。同时指令徐晃率军援救曹仁。徐晃所部多为新兵，难以与关羽争锋，于是进至阳陵坡驻扎，曹操派将军徐商、吕建传令：“要等到兵马集结后，一起出击。”当时关羽前部屯偃城，徐晃佯筑长堑，示以将切断蜀军后路。蜀军惧被围，烧营撤走，徐晃军进据偃城，两面连营，渐向围城蜀军逼近，徐晃军营距关羽所围仅三丈。
曹操使者返回洛阳，带来孙权密信，说即派兵西袭击关羽，但请保密，以防关羽得知有备。曹操采纳董昭意见，故意泄漏信内容。曹操令徐晃用箭将孙权密信内容，分别射入樊城及关羽营。被围魏军得信后，士气倍增，防守更坚；关羽得信后，则进退两难。
此时，曹操为了解救樊城、襄阳，已率主力由洛阳进抵摩陂，并已先后派殷署、朱盖等十二营兵进至偃城，悉归徐晃指挥。
关羽军主力屯围头，一部屯四冢。徐晃以声东击西战术，扬言欲攻围头，却出其不意突袭四冢。关羽恐四冢有失，自率步骑五千出战，战前，由于关羽和徐晃是同乡而且关系很好，两人隔着遥远对话，但说平生，不及军事，不久徐晃下马宣军令：“得关云长首级的人，赏金千斤。”关羽惊怖，说：“大哥，你说的这是什么话？”徐晃回答：“这是国家之事。”随后两军混战，关羽被徐晃击败，当其退走营寨时，徐晃率军穷追不舍，紧随其后冲入营内。当时关羽营寨，外围深壕及鹿角十重，障碍设施极为严密，若从营外强攻极为困难。现乘其军陷于混乱之机，由内突袭，一举大破之，杀降蜀之胡修、傅方。关羽遂撤围退走，樊城围解。不久，东吴大都督吕蒙偷袭江陵，关羽被俘杀。此战，对于巩固曹操的南部疆土，稳定后方都起了重大作用，不仅挫败关羽的强大攻势，更重要的是破坏孙、刘联盟，改变了当时的战略格局，使曹操掌握了战略主动权。樊城、襄阳城危之时，曹操将名将张辽和诸将皆调回，以援曹仁，然张辽等未至，徐晃已解二城之围，其功可张辽的合肥之役。
曹操在一篇令说：“敌人围堑鹿角十重，将军致战全胜，遂陷贼围，多斩首虏。我用兵三十余年，以及所听说过的古代善于用兵的人，没有能够这样长驱直入敌围的。况且樊、襄阳之围，胜过以前的莒、即墨之围，所以将军之功，胜过孙武、穰苴。”
徐晃凯旋摩陂之时，曹操亲自出营七里迎接徐晃，并设宴庆贺，慰劳徐晃。曹操举卮对徐晃说：“襄阳、樊城得以保全，是将军你的功劳啊！”
徐晃一生简朴，治军严谨，令行禁止，当时诸军云集于摩陂，曹操案行诸营，不少士兵出阵围观，唯有徐晃部下军营整齐，将士驻阵不动。曹操叹道：“徐将军可谓有周亚夫之风啊！”
建安二十五年，曹丕即魏王位，封徐晃为右将军，进封逯乡侯。十月曹丕称帝，又进封徐晃为杨侯，与征南将军夏侯尚在庸攻打蜀将刘封，破其军，刘封逃回成都后，被刘备赐死。因徐晃镇守阳平，迁封为阳平侯。随后孙权派部将陈邵守襄阳，徐晃与曹仁共击陈邵，攻克了襄阳。
黄初三年九月，魏帝曹丕率军首征东吴。魏帝命征东大将军曹休、前将军张辽、镇东将军臧霸出洞口，大将军曹仁出濡须，军大将军曹真、征南大将军夏侯尚、左将军张郃、右将军徐晃围南郡。吴建威将军吕范督五军，以舟军拒曹休等，左将军诸葛瑾、平北将军潘璋、将军杨粲救南郡，裨将军朱桓以濡须督拒曹仁。但由于时机尚未成熟，准备仓促，曹丕首次征吴未能达到预期的目标，导致失败。
黄初七年五月，魏帝曹丕去世，吴国乘机派左将军诸葛瑾等